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Innocuité et efficacité de la tigécycline par voie intraveineuse chez les sujets atteints de bactériémie secondaire: résultats regroupés des essais cliniques de phase III

ContexteTigécycline est efficace dans le traitement de l’infection compliquée de la peau / structure de la peau cSSSI, infection intra-abdominale compliquée cIAI, et la pneumonie bactérienne communautaire acquise CAP, mais son efficacité chez les sujets atteints de bactériémie secondaire est inconnueMethodsPooled données de sujets inscrits pour le traitement de cSSSI, cIAI, On a analysé le CAP présentant une bactériémie à double insu et en ouvert de la tigécycline par rapport à la vancomycine-aztréonam, à l’imipénemcilastatine, à la lévofloxacine, à la vancomycine ou au linézolide. Le principal critère d’efficacité était le taux de guérison clinique au test de guérisonRésultatsA Les taux de guérison clinique étaient de% et% pour la tigécycline et le comparateur, respectivement P = Analyse par sexe, âge, clairance de la créatinine, site d’infection, score de physiologie aiguë et d’évaluation de la santé chronique, et Le score fin n’a pas montré de différences significatives entre les groupes Cli Les taux de guérison pour les agents pathogènes les plus fréquemment représentés Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae et les espèces gram-négatives n’étaient pas non plus significativement différents entre les groupes de traitement Aucune diminution du taux de guérison n’a été observée chez les organismes présentant des concentrations inhibitrices minimales de tigécycline. et les sujets traités par un comparateur ont présenté une bactériémie persistante Aucune différence cliniquement significative des paramètres de sécurité n’a été identifiée. Conclusion La tigécycline était généralement sûre et bien tolérée dans le traitement de la bactériémie secondaire associée à la cSSSI, au cIAI et au CAP; les taux de guérison étaient similaires aux traitements standard comparatifs

De nombreuses études ont établi une bactériémie comme marqueur d’infection sévère et un risque d’effets indésirables dans plusieurs contextes de traitement. Facteurs influant sur le résultat de la bactériémie: infection primaire, espèces infectieuses, génétique de l’hôte, comorbidités de l’hôte, mise en place rapide thérapie antimicrobienne, et contrôle à la source adéquate, en particulier cathéters d’accès vasculaire [,,, -] Il y a eu de nombreuses tentatives pour définir les paramètres pharmacodynamiques des antimicrobiens prédictive du succès ou de l’échec du traitement clinique dans le cadre de la bactériémie et des états infectieux. ] La bactériémie avec une source identifiable est appelée bactériémie secondaire et une thérapie efficace dirigée contre cette source est considérée comme nécessaire pour un traitement approprié La tigécycline, un antibiotique dérivé de la tétracycline ayant une activité contre les organismes Gram positif, Gram négatif et anaérobie, a été montré pour être efficace dans le traitement de compli L’évaluation pharmacocinétique de la tigécycline montre un grand volume de distribution et de faibles taux sériques En outre, la tigécycline présente principalement une activité bactériostatique antibactérienne [ A la lumière de ces données, l’utilisation de la tigécycline chez des sujets atteints de bactériémie a été mise en cause, notamment dans les cas où la concentration minimale inhibitrice de l’agent pathogène s’approche des concentrations sériques de tigécycline connues Pour répondre à cette question, qui présentaient une bactériémie secondaire au cours des essais cliniques prospectifs et de phase III multinationaux spécifiques aux diagnostics de cIAI, cSSSI et CAP, ainsi que des études sur l’utilisation de la tigécycline dans le contexte des personnes atteintes d’IACA, de cSSSI et de CAP et pathogènes résistants aux médicaments

Méthodes

Les données proviennent d’essais multicentriques de phase III sur la tigécycline, dont des essais comparatifs randomisés, en double aveugle, à contrôle actif et dont un essai non comparatif en ouvert. Des études ont été réalisées dans plusieurs pays du monde. Des descriptions détaillées de ces études ont été En d’autres termes, pour les essais, les sujets adultes répondant aux critères spécifiés pour les études CSSSI, les études ICIA ou les études CAP nécessitant un traitement antibiotique intraveineux initial ont été traités par la tigécycline ou un comparateur actif approprié pendant plusieurs jours. , les sujets atteints d’une infection grave par des bactéries pharmacorésistantes Enterococcus résistant à la vancomycine ou Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline [SARM; étude], ou des organismes Gram négatif résistants aux médicaments [étude ouverte] ont été traités avec de la tigécycline pendant des jours; ces études ont inclus des sujets avec les diagnostics de cIAI, cSSSI, CAP, pneumonie nosocomiale ou bactériémie primaire. Les réponses cliniques à l’évaluation de test de guérison et les paramètres de sécurité ont été évalués. Chaque centre a reçu l’approbation de son comité d’examen institutionnel ou indépendant. Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit. Les études ont été menées conformément aux lignes directrices pour les bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques de la Déclaration d’HelsinkiPour l’enquête actuelle, les sujets inscrits pour le traitement d’une CSSSI active, cIAI et CAP Les sujets définis comme cliniquement évaluables étaient ceux qui répondaient aux critères d’inclusion / d’exclusion de base, recevaient un traitement suffisant pour déterminer la guérison ou l’échec, et avaient une évaluation clinique à l’issue de l’évaluation du «traitement curatif». “Ou” échec “Les sujets bactériémiques ont été identifiés en utilisant un recherche informatisée de bases de données Wyeth Pharmaceuticals spécifiques à l’étude pour les sujets ayant un pathogène isolé de culture avec «sang» ou «sang isolé» comme source et renvoyant à des résumés historiques Sujets avec un seul pathogène fongique ou un seul organisme considéré comme probable un contaminant principalement des staphylocoques à coagulase négative, des diphtéroïdes et des espèces de Bacillus ont été exclus. Les données ont été examinées pour des hémocultures positives après & gt; h de traitement avec les espèces infectieuses originales appelées «bactériémie persistante» ou une nouvelle espèce sensible à l’article de test appelé «bactériémie percée». Le résultat pour chaque sujet a été déterminé en utilisant la réponse clinique de guérison / échec pour le diagnostic primaire fournie par le médecin traitant. Au moment des études originales, Cure était définie comme la résolution des signes cliniques et des symptômes de l’infection sans besoin d’antibiothérapie ou de contrôle à la source. Critères d’échec inclus absence de réponse clinique ou besoin d’une antibiothérapie supplémentaire, récupération initiale suivie d’une détérioration , étude du sevrage dû à un événement indésirable ou décès dû à l’infection étudiée La principale variable d’efficacité était le nombre et le pourcentage de remèdes lors de l’évaluation du test de guérison tel que prévu pour le diagnostic primaire chez les sujets atteints de bactériémie traités par tigécycline versus ComparateurLes évaluations de sécurité incluant les signes vitaux, l’électrocardiographie, l’hématologie Les données démographiques, les mesures de sécurité et les taux d’efficacité ont été comparés entre les groupes en utilisant l’analyse de la variance, le test exact de Fisher ou l’analyse de approprié, tel que déterminé par Wyeth Programming and Biostatistics L’importance statistique a été attribuée à P & lt;

Résultats

Sujets

Une recherche des bases de données d’essais de phase III incluses dans cette analyse a identifié des sujets cliniquement évaluables avec bactériémie lors de leur évaluation de base. L’élimination des contaminants cliniques probables et des sujets recrutés pour le traitement de maladies autres que cIAI, cSSSI ou CAP a laissé des sujets cliniquement évaluables. tigécycline et% ont reçu des antimicrobiens comparateurs Les sujets provenaient de pays sur les continents L’âge moyen était de ~ ans, et environ deux tiers des sujets étaient des hommes Tableau L’infection intra-abdominale compliquée était l’indication la plus courante pour le traitement [%] de %], et cSSSI [%] Aucune différence statistiquement significative dans les caractéristiques démographiques ou de base n’a été identifiée

Tableau Données de base démographiques et cliniques Caractéristique Bras de tigécycline n = Groupe de comparaison n = Âge, années Moyenne ± SD ± ± Gamme – – Sexe Masculin Féminin Origine ethnique Blanc Hispanique Noir Asiatique Autre Indice de masse corporelle, moyenne SD ± ± clairance de la créatinine, moyenne mL / min ± SD ± ± Diabète sucré Site d’infection primaire Infection intra-abdominale compliquée Pneumonie extra-hospitalière compliquée Infection cutanée / cutanée compliquée Score APACHE II, moyenne ± écart-type ± ± score fin n / n% & lt; III / / ⩾III / / Durée de l’étude, durée médiane – – Durée de la thérapie, durée médiane – – Nb médiane de la gamme de doses – – Groupe caractéristique Tigécycline n = Groupe comparateur n = Âge, années Moyenne ± SD ± ± Gamme – – Sexe Masculin Féminin Origine ethnique Blanc Hispanique B manque Asiatique Autre Indice de masse corporelle, moyenne SD ± ± clairance de la créatinine, moyenne mL / min ± SD ± ± Diabète sucré Site d’infection primaire Infection intra-abdominale compliquée Pneumonie acquise en milieu communautaire Infection cutanée / cutanée compliquée Score APACHE II, moyenne ± SD ± ± Score fin n / N% & lt; III / / ⩾III / / Durée de l’étude, durée médiane – – Durée de la thérapie, intervalle médian – – No médian de la gamme de doses – – NOTE Les données ne sont pas% des sujets sauf Autre indication APACHE, Physiologie Aiguë et Évaluation de la Santé ChroniqueaCalculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres

Traitement

La durée médiane du traitement était de jours et de jours dans les groupes tigécycline et comparateur, respectivement. P = Les sujets étaient traités pendant – jours dans le groupe tigécycline et – jours dans le groupe comparateur. Le nombre médian de doses était pour la tigécycline, – par rapport au les comparateurs, y compris les doses placebo; gamme, -; P = Significativement moins de sujets dans la tigécycline que dans le groupe de comparaison ont reçu des antibiotiques non étudiés avant l’instauration de l’article d’essai [%] dans le groupe tigécycline et [%] dans le groupe de comparaison; P = Un petit nombre de sujets dans les deux groupes de traitement ont reçu au moins une dose d’un antibiotique non programmé non programmé pendant leur traitement [%] de sujets dans le groupe tigécycline vs [%] de sujets dans le groupe de comparaison; P & gt; L’élimination de ces sujets n’a pas modifié le résultat de l’efficacité globale non montrée. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de sujets ayant reçu des antibiotiques non traités après le traitement ou recevant toute autre classe de médicaments non étudiés, y compris ceux pour données sur les nausées et les vomissements non montrées

Efficacité clinique

Les résultats complets d’efficacité sont fournis dans le tableau. Le traitement avec la tigécycline a été efficace chez% des sujets traités par des comparateurs de la tigécycline contre% des sujets traités par des comparateurs P & gt; Les taux de guérison clinique selon l’état de la maladie primaire étaient similaires entre les groupes de traitement pour chacun des états de la maladie primaire analysés pour cIAI, P =; pour cSSSI, P & gt; ; CAP, P = Analyse des taux de guérison par sexe, âge, clairance de la créatinine, présence ou absence de diabète, site d’infection, score fin et physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique Le score APACHE n’a révélé aucune différence significative entre les groupes

Tableau Taux de guérison, par sujet Caractéristiques démographiques et cliniques Nombre de sujets guéris / nombre de sujets dans le groupe% Groupe caractéristique Tigécycline n = Groupe de comparaison n = P Bactériémie globale / / Âge, années & lt; / / ⩾ / / ⩾ / / ⩾ / / & gt; Sexe Homme / / & gt; Femme / / Score APACHE & lt; / / ⩾ / / Score fin & lt; III / / ⩾ III / / clairance de la créatinine & lt; mL / min / / ⩾ mL / min / / & gt; Diabète Oui / / Non / / Site d’infection peau compliquée / structure de la peau / / & gt; Pneumonie compliquée intra-abdominale / / acquise dans la communauté / / Nombre de sujets guéris / nombre de sujets dans le groupe% Groupe caractéristique Tigécycline n = Comparateur bras n = P Bactériémie globale / / Âge, années & lt; / / ⩾ / / ⩾ / / ⩾ / / & gt; Sexe Homme / / & gt; Femme / / Score APACHE & lt; / / ⩾ / / Score fin & lt; III / / ⩾ III / / clairance de la créatinine & lt; mL / min / / ⩾ mL / min / / & gt; Diabète Oui / / Non / / Site d’infection peau compliquée / structure de la peau / / & gt; Pneumonie compliquée intra-abdominale / communautaire / / View Large Plusieurs agents pathogènes étaient présents en nombre suffisant pour permettre l’examen de l’efficacité en fonction de leur présence dans le sang Les résultats sont présentés dans le tableau Ces organismes comprennent S aureus et Streptococcus pneumoniae Les organismes gram-négatifs, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae et Citrobacter freundii, ont été regroupés pour l’analyse de l’efficacité dans les bactériémies à Gram négatif.

Tableau Taux de guérison, par agent pathogène majeur Nombre de sujets guéris / nombre de sujets dans le groupe% Agent infectieux Bras de tigécycline Comparateur bras P Staphylococcus aureus Tous / / & gt; Résistance à la méthicilline / / b & gt; Streptococcus pneumoniae / / Organisme à Gram négatif / / Nombre de sujets guéris / nombre de sujets dans le groupe% Agent infectieux Bras de tigécycline Bras comparateur P Staphylococcus aureus Tous / / & gt; Résistance à la méthicilline / / b & gt; Streptococcus pneumoniae / / Organisme à Gram négatif / / a Concentration inhibitrice minimale d’oxacilline, & gt; Les sujets ont été traités avec vancomycincKlebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, et Citrobacter freudiiView Large Trente-cinq sujets présentant des bactériémies S aureus traités avec tigecycline et traités avec des comparateurs Le taux de guérison chez les sujets présentant une bactériémie S aureus a été similaire entre les groupes [%] de receveurs de tigécycline vs [%] de destinataires de comparateurs; P & gt; Dix de ces organismes ont été classés comme SARM sur la base de la sensibilité à l’oxacilline MIC, & gt; 5% des sujets traités par tigécycline ont connu une guérison clinique, comparé à% des sujets traités avec des comparateurs Tous les sujets traités par comparateur infectés par SARM ont été traités par vancomycine De même, sujets présentant des bactériémies à pneumocoques tigécyclines et receveurs de comparateurs, principalement lévofloxacine Le traitement a été efficace pour% de sujets tigécycline et pour% de personnes traitées avec des comparateurs. P = Un total de sujets avec bactériémie à Gram négatif ont été examinés chez des personnes traitées par tigécycline et traitées avec un comparateur Aucune différence significative d’efficacité clinique entre guérir les bénéficiaires de la tigécycline en [%] contre les bénéficiaires de comparaison guérir en [%] pour ces sujets P = CMI étaient disponibles pour la majorité des isolats bactériens et sont présentés dans le tableau Il n’y avait pas de tendance apparente vers des taux de guérison plus faibles chez les pathogènes les CMI de tigécycline que chez ceux ayant des CMI plus faibles s, les valeurs de CMI étaient disponibles chez les sujets traités par la tigécycline Les CMI de la tigécycline se situaient entre mg / ml, avec un mode général de mg / ml d’isolats traités avec la vancomycine, les CMI allant de mg / ml avec un mode de mg / mL de données n’étaient pas disponibles pour l’isolat traité avec la vancomycine

Tableau Cure des taux, par organisme et concentration minimale inhibitrice MIC CMI, μg / mL Organisme, antibiotique ⩾ Staphylococcus aureus Tigécycline … … / / / … … … … Imipénème … … / a … … … … … … Levofloxacine … … … / … … … … … Vancomycine … … … … … / / / … Streptococcus pneumoniae Tigécycline / / / … … … … … Imipénème … … / a … … … … … … Levofloxacine … … … … / / … … … Viridans streptococcib Tigécycline … / / / / … … … … Imipenem … … / a … … … … … Streptococcus pyogenes Tigécycline … / … … … … … … … Vancomycine … … … … / … … … … Enterococcus faecalis Tigécycline … … / … … … … … … Imipénème … … … … / … / … Enterococcus faecium: tigécycline … / … … … … … … Escherichia coli Tigécycline … … / / / … … … … Imipénème … … / a / … … … … … Klebsiella pneumoniae Tigécycline … … … / / / / … … Imipenem … … … / … … … … … Enterobacter cloacae Imipenem … … .. dh. / / … … … … Aztreonam … … / a / … … … … … Enterobacter aerogenes: tigécycline … … … … / / … … … Citrobacter feundii: imipenem … … … … / … … … … Citrobacter koseri: tigécycline … … … / … … … … … Klebsiella oxytoca Tigécycline … … … … / … … … … Imipenem … … … / … … … … … Levofloxacine … … / a … … … … … … Bacteroides fragilis Tigécycline … … … … / / / … / Imipénème … … / a … … … … … … MIC, μg / mL Organisme, antibiotique ⩾ Staphylococcus aureus Tigécycline … … / / / … … … … Imipénème … … / a … … … … … … Levofloxacine … … … / … … … … … Vancomycine … … … … … / / / … Streptococcus pneumoniae Tigécycline / / / … … … … … … Imipénème … … / a … … … … … … Levofloxacine … … … … / / … … … Viridans streptococcib Tigécycline … / / / / … … … … Imipénème … … / a … … … … … … Streptococcus pyogenes Tigécycline … / … … … … … … … Vancomycine … … … … / … … … … Enterococcus faecalis Tigécycline … / … … … … … … Imipénème … … … … / … / … Enterococcus faecium: tigécycline … / … … … … … … Escherichia coli Tigécycline … … / / / … … … … Imipénème … … / a / … … … … … Klebsiella pneumoniae Tigécycline … … / … / … … Imipénème … … / … … … … … Enterobacter cloacae Imipénème … … … / / … … … … Aztreonam … … / a / … … … … … Enterobacter aerogenes: tigécycline … … … … / / … … … Citrobacter feundii: imipenem … … … … / … … … … Citrobacter koseri: tigécycline … … … / … … … … … Klebsiella oxytoca Tigécycline … … … … / … … … … Imipénème … … / … … … … … Levofloxacine … … / a … … … … … … Bacteroides fragilis Tigécycline … … … … / / / … / … … imipénème / a … … … … … … NOTE Les données ne sont pas des sujets guéris / non de sujets dans le groupe% AMIC, & lt; μg / mLb Comprend Streptococcus constellatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus parasanguis, Streptococcus salivarius et Streptococcus sanguisView LargeTigecycline chez des S pneumoniae compris entre et μg / mL, μg / mL étant le résultat le plus courant de la gamme MIC de les isolats traités par la lévofloxacine se situaient dans la dilution, – μg / mL μg / mL pour les isolats. Parmi les isolats inclus dans l’analyse d’efficacité gram négatif définie ci-dessus, les MIC étaient disponibles pour tous les isolats traités à la tigécycline. mL et une valeur modale de μg / mL Parmi les sujets ayant reçu des antibiotiques de comparaison, les CMI d’imipénem reçues ont varié de à μg / mL, avec μg / mL étant le plus commun des dix sujets répondant à la définition de bactériémie persistante; Des données supplémentaires sur les cas cliniques sont fournies dans le tableau Des sujets traités par la tigécycline ont eu leur résultat final d’hémoculture positif – h après le début du traitement, et les résultats de culture positifs restants ont été observés plusieurs jours après la première dose. pour recevoir un traitement par tigécycline sans traitement antibiotique supplémentaire et sans traitement antibiotique supplémentaire et sujet à une bactériémie persistante recevant de l’imipénème pour cIAI et présentant des résultats d’hémocultures positifs au jour du traitement dans le contexte d’une fuite anastomotique; ce sujet a été classé comme ayant un échec clinique

chirurgie précédente; des cultures d’échantillons de sang et de peau étaient positives pour le SASM le jour du traitement au TGC; des hémocultures supplémentaires effectuées le deuxième jour du traitement par TGC étaient positives; les cultures de peau sont restées positives le jour; les signes et les symptômes de l’infection ont disparu le jour du traitement; le sujet a été considéré comme ayant été guéri et est resté guéri le jour du COC cIAI / TGC Klebsiella oxytoca Oui Cure Le sujet était une femme d’un an inscrite avec un abcès du foie & gt; mL en taille qui ont subi une cholécystectomie avec drainage de l’abcès; les cultures de sang et d’abcès étaient positives avant le début du TGC; les hémocultures de suivi ont donné des résultats positifs après le deuxième jour de traitement; les signes et les symptômes d’infection ont disparu après plusieurs jours de traitement et le sujet a été guéri; le sujet est resté guéri lors de la visite du COT le jour cIAI / IMI Enterococcus faecalis No Failure Le sujet était une femme âgée d’un an qui a développé un abcès pelvien suite à une hémicolectomie pour un carcinome du côlon; l’exploration au moment de l’enrôlement a révélé une déhiscence à l’anastomose; les hémocultures positives pour E faecalis sont restées positives le jour du traitement; après des jours de traitement, le patient a été ramené à la salle d’opération pour une révision abdominale, et l’échec clinique a été déclaré le jour suivant; cSSSI / TGC SARM Aucune défaillance Sujet était une femme âgée de un an atteinte de diabète et PVD enrôlée avec une cellulite profonde sur le site de la chirurgie vasculaire précédente; la culture du site opératoire était positive pour E. coli, le complexe Acinetobacter calcoaceticus / baumannii et E faecalis; le sujet a été trouvé avoir des hémocultures positives pour SARM et E coli jours avant la première dose de l’article d’essai; La bactériémie à E. coli a été résolue immédiatement; SARM a été détecté après l’initiation de TGC et plusieurs fois pendant les jours de traitement; l’apparition de la bactériémie à SARM a coïncidé avec la mise en place du CVC et a persisté malgré l’ablation et le traitement par TGC; le sujet était considéré comme ayant eu un échec clinique et a finalement eu une dysarticulation le lendemain de l’étude. CAP / TGC b SASM Aucun sujet d’échec était une femme séropositive de VIH ayant une charge virale et virale inconnue et un souffle systolique antérieur qui était inscrit. avec CAP; les hémocultures étaient positives pour la MSSA avant l’initiation du TGC, et les résultats de la culture des expectorations étaient négatifs; une hémoculture supplémentaire effectuée le cinquième jour de traitement a donné des résultats positifs, et le sujet a été considéré comme ayant eu un échec clinique; la thérapie a été changée en céphalothine et gentamicine cSSSI / TGC Klebsiella pneumoniae Oui Cure Le sujet était un homme âgé d’un an inscrit avec un abcès majeur impliquant un sinus pilonidal; des cultures d’échantillons de sang et de peau étaient positives pour K pneumoniae avant l’initiation du TGC; la culture cutanée finale a donné des résultats positifs le jour; une hémoculture supplémentaire a donné des résultats positifs le jour de la thérapie; le patient était considéré comme ayant été guéri le jour du traitement et est resté guéri le jour cSSSI / TGC E coli Oui Cure Le sujet était une femme âgée d’un an sans antécédents significatifs enrôlés avec un abcès spontané de la cuisse gauche; le sujet a subi une incision d’abcès, et le TGC a été initié le jour; des cultures d’échantillons de sang et d’abcès étaient positives pour E. coli; les résultats des cultures de suivi d’échantillons de sang et de peau étaient positifs le deuxième jour du traitement; cSSSI / TGC Enterobacter aerogenes Oui Cure Le sujet était une femme âgée d’un an sans antécédents médicaux significatifs et ayant un abcès majeur dans la région inguinale droite; l’abcès était incisé et les cultures de sang et d’échantillons de liquide d’abcès étaient positives pour E aerogenes; les résultats d’hémocultures sont restés positifs le deuxième jour de traitement; le jour du traitement, la plupart des signes et des symptômes de l’infection ont disparu et le sujet a été considéré cliniquement guéri; le sujet est resté guéri à la visite du COT le jour. NOTE APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; PAC, pneumonie acquise dans la communauté; cIAI, infection intraabdominale compliquée; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; cSSSI, infection compliquée de la peau et de la structure de la peau; CVC, cathéter veineux central; HTN, hypertension; IMI, imipénème; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, S aureus sensible à la méthicilline; OU, salle d’opération; PVD, maladie vasculaire périphérique; TGC, tigécycline; COT, test de guérison Les scores APACHE II sont montrés, sauf indication contrairebFin scoreView LargeDeux sujets ont expérimenté une bactériémie percée tigécycline receveur et une personne qui a été traitée avec un comparateur Organismes cultivés inclus Enterococcus faecalis chez le sujet traité à la tigécycline MIC de tigécycline, μg / mL et Burkholderia cepacia chez un sujet ayant reçu une CMI imipénème d’imipénème, μg / mL Les deux sujets étaient considérés comme ayant eu une guérison clinique de leurs infections initiales

sécurité

Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de sujets signalant des événements indésirables graves, des événements indésirables liés au traitement, des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement ou des mesures de signes cliniques et biologiques d’importance clinique potentielle pendant la réception des données thérapeutiques non divulguées. sujets, avec% de décès dans le groupe tigécycline et% de décès dans le groupe de comparaison P & gt; Les scores APACHE II pour les sujets tigécycline étaient et, alors que ceux pour les sujets de comparaison étaient et Les deux sujets ayant reçu la tigécycline ont été inclus dans l’étude des «pathogènes résistants», une étude qui incluait des sujets plus gravement malades au départ. Le premier sujet était une femme âgée de plusieurs mois d’hospitalisation pour une pancréatite nécrosante. Elle était considérée comme étant en état de choc septique avec insuffisance multiviscérale au moment de l’enrôlement. Le deuxième sujet est décédé avec une suture persistante du duodénum et une péritonite localisée. un ulcère perforé des sujets traités par comparateur, a eu une mort subite inexpliquée semaines après l’achèvement d’un cours d’imipénème pour cIAI Le deuxième sujet est mort de complications de tension pneumothorax, sepsis, et une hémorragie intracérébrale jours après l’enrôlement et randomisation pour recevoir imipénème pour cIAI Aucun des événements indésirables avec un résultat de décès pour ces sujets s ont été considérés comme «liés» à l’article d’essai par les chercheurs principaux

Discussion

La dose standard de tigécycline était de ng / mL comparée à la Cof ng / mL sérique Dans une analyse de l’exposition des sujets inscrits aux études de phase II et III de la tigécycline pour le traitement de cSSSI, ASC calculée après l’administration standard de tigécycline était μg × h / mL Le rapport AUC: CMI ± écart-type était de ±, ce qui était significativement prédictif du succès clinique et microbiologique. En utilisant la simulation de Monte Carlo, les probabilités d’AUC: aureus avec des CMI de μg / mL, les CMI les plus couramment observés pour S aureus dans cette analyse, étaient respectivement de% et% Des analyses similaires sont disponibles dans le cadre de cIAI et CAP Ces résultats sont compatibles avec la guérison clinique taux observés dans cette analyse Un autre problème soulevé en ce qui concerne l’utilisation de la tigécycline dans le traitement de la bactériémie est son mécanisme d’action bactériostatique. Les antibiotiques classés comme bactéricides in vitro sont con La classification des antibiotiques comme étant l’un ou l’autre n’est pas toujours simple ou reproductible et peut varier selon le laboratoire, la méthodologie d’essai et l’organisme. Par exemple, bien que la tigécycline soit généralement considérée comme bactériostatique, plusieurs études rapportent l’activité bactéricide in vitro contre certains organismes, dont S pneumoniae et Legionella pneumophila [,,] En outre, d’autres variables influent sur les résultats cliniques tels que l’immunité de l’hôte, L’efficacité de la tigécycline démontrée dans cette analyse n’indique pas que son action bactériostatique compromet son efficacité chez les sujets atteints de bactériémie secondaire. sujets traités par tigécycline versus le comparateur avait des hémocultures positives après les heures de traitement. Il convient de préciser que le calendrier des hémocultures de suivi n’était pas exigé par les protocoles d’étude et que les chercheurs n’étaient pas invités à envoyer les résultats des hémocultures négatives. pour déterminer si cette observation est due à de vraies propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de la tigécycline ou à des événements post-randomisation incontrôlés Une bactériémie persistante a été observée chez les patients présentés dans une revue rétrospective de l’utilisation de la tigécycline dans les infections sévères à Gram négatif. Cependant, comme l’ont noté les auteurs, des patients ont eu des complications qui ont probablement contribué à la persistance, y compris la rétention d’un cathéter veineux central avec thrombophlébite septique chez un, et une anastamose infectée avec pseudoanévrisme chez un receveur de greffe cardiaque récentSeveral caut Il convient également de répéter que les sujets n’ont pas été recrutés pour le traitement de la bactériémie, mais plutôt pour le cIAI, le cSSSI ou le CAP, et que la bactériémie a été détectée secondairement. Cette étude n’a pas examiné les bactériémies primaires ni les bactériémies. Une source identifiable d’infection Un tel scénario est supposé présager un pire résultat clinique La tigécycline ne doit pas être utilisée dans ce cadre avant que des études contrôlées ne soient réalisées. Enfin, une bactériémie percée impliquant des organismes résistants à la tigécycline a été rapportée et associée à des conséquences Ainsi, la réponse clinique au traitement doit être suivie avec soin lors du traitement des sujets avec la tigécyclineCette analyse présente plusieurs limites. Premièrement, il s’agit d’une sélection rétrospective de sujets issus d’essais cliniques menés à différents moments, avec différents protocoles et indications. de plus grande gravité de malade l’étude, il y avait un: randomisation tigécycline au comparateur ou aucun des sujets de l’étude randomisés au comparateur Leur inclusion renforce les conclusions générales dans la mesure où ces sujets seraient susceptibles de biaiser La population agrégée de sujets, bien que le plus grand échantillon de sujets bactériémiques traités avec la tigécycline à ce jour, fournit une puissance limitée pour détecter les différences entre les populations Ceci est particulièrement vrai En conclusion, cette analyse a examiné l’efficacité clinique et l’innocuité de la tigécycline chez des sujets présentant une bactériémie concomitante traitée dans le cadre d’études cliniques multinationales de phase III. La tigécycline a démontré des taux de guérison similaires à ceux du comparateur et semble sûre et efficace chez les sujets cIAI, cSSSI et CAP

Remerciements

Naomi Pliskow a fourni une aide à la rédaction professionnelle, qui a été soutenue par Wyeth ResearchSupport financier Wyeth Research Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs sont des employés de Pfizer anciennement Wyeth Research, qui fabrique Tygacil tigecycline IV