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La pharmacologie cellulaire des inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques-analogues de la transcriptase inverse et sa relation avec les toxicités cliniques

Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques Les INTI requièrent une phosphorylation intracellulaire de l’activité et de la toxicité du VIH du virus de l’immunodéficience humaine Les toxicités à long terme associées aux INTI peuvent être liées à une suractivation de ce processus. Des expériences in vitro ont montré des taux accrus de NRTI et endogènes. La phosphorylation des nucléosides est associée à une activation cellulaire Les patients atteints d’une infection à VIH avancée présentent souvent une surexpression des cytokines, ce qui correspond à un état d’activation cellulaire élevé. Ces patients présentent également des taux de phosphorylation et de toxicité NRTI plus élevés suggérant une interaction entre un état biologique pro-inflammatoire. phosphorylation et toxicité Des études suggèrent que les femmes peuvent avoir des taux plus élevés de phosphorylation des INTI que les hommes, ainsi qu’un risque accru de toxicité induite par les INTI Des recherches futures sont nécessaires pour comprendre le processus d’activation des INTI et améliorer le profil de toxicité à long terme des INTI. réapparaître ch devrait inclure des comparaisons de la phosphorylation de NRTI selon le sexe et l’état d’activation cellulaire ie, élevé vs faible

Traitement de l’infection par le VIH avec un traitement antirétroviral combiné L’ART est une entreprise à long terme Bien que la TAR réduise la morbidité et la mortalité, les problèmes de toxicité des médicaments ont atténué l’enthousiasme pour ces réalisations Nucleoside- et nucléotide-analogue transcriptase inverse inhibiteurs Les INTI jouent un rôle central dans le traitement du VIH Huit INTI sont actuellement disponibles: abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil fumarate nucelotide analogue, zalcitabine et zidovudine Plusieurs autres INTI sont à divers stades de développement clinique à long terme les toxicités attribuées aux INTI comprennent l’hyperlactatémie et l’acidose lactique, l’hépatomégalie avec stéatose, la neuropathie périphérique, la myopathie et / ou la myocardiopathie, l’ototoxicité, les cytopénies, la pancréatite et la lipoatrophie [,, -] Les études transversales résumées dans le tableau identifient les facteurs de risque reconnus. le plus commun de ces événements Limites des analyses telles que l’étude conception, l’absence d’une définition uniforme de la toxicité, en particulier dans le cas de la lipodystrophie, et les évaluations au cours de la TAR par rapport à celles en monothérapie ou en traitement double INTI [,,,] devraient être prises en compte lors de l’évaluation

DiapositiveTaille largeTéléchargement de diapositives Facteurs de risque associés aux principaux inhibiteurs de la transcriptase inverse de nucléotides et de nucléosides INNToxicapsTable View largeTélécharger la diapositive Facteurs de risque associés aux principaux inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques de l’inhibiteur de la transcriptase inverse Toxicomiques NRTIAlthough les toxicités NRTI sont un problème majeur pour les patients infectés par le VIH La recherche pharmacologique dans ce domaine est limitée, en grande partie parce qu’il est difficile de mesurer les concentrations intracellulaires de NRTI triphosphate chez les patients. L’objectif de cette revue est de traiter l’activation des INTI cellulaires en rapport avec la toxicité des INTI. a été inclus à partir d’études épidémiologiques sur la toxicité des NRTI, des études descriptives de la phosphorylation des NRTI chez des patients et des expériences in vitro.

Nrti Pharmacologie

Pour tous les INTI, il est essentiel de prendre en compte les concentrations intrathéculaires de triphosphate NRTI, car ce sont les entités qui exercent des activités antirétrovirales et toxiques. Ceci crée un index thérapeutique distinctif pour les NRTI, tel que représenté sur la figure, dans lequel l’activation cellulaire des INTI peut être un facteur qui influence les effets antirétroviraux et la toxicité des médicaments

Figure View largeTélécharger la diapositiveIndice thérapeutique des inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques analogues de la transcriptase inverse NRTI Les probabilités y de l’efficacité des médicaments courbe en trait plein et de la courbe de toxicité en trait pointillé sont analysées par rapport à l’exposition aux médicaments axe x Une étroite distance horizontale entre les courbes signifie un index thérapeutique étroit La diversité biologique dans le patient et dans la maladie influence la probabilité d’effets de drogue flèches horizontales pointilléesFigure View largeTélécharger la diapositiveTherapeutic index des inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques analogues de la transcriptase inverse NRTIs Les probabilités axe y de la drogue efficacité ligne courbe et la courbe de la ligne pointillée de toxicité sont analysés par rapport à l’exposition aux médicaments Axe horizontal Une étroite distance horizontale entre les courbes signifie un index thérapeutique étroit La diversité biologique dans le patient et dans la maladie influence la probabilité des effets de drogue flèches horizontales pointillées au moins des ensembles distincts de dispositions pharmacocinétiques, un pour le médicament biologiquement inactif dans le plasma et l’autre pour le phosphate NRTI actif dans les cellules Bien que des relations sous-jacentes existent probablement entre les concentrations plasmatiques de NRTI et les concentrations intracellulaires de NRTI phosphate, ces relations sont actuellement imprévisibles. ] Ceci est probablement le résultat d’étapes de limitation de la vitesse ou de phosphorylation saturée et de la complexité biologique globale du système. Un schéma simplifié de l’activation intracellulaire des NRTI actuellement disponibles est montré dans la figure

la désoxycytidine monophosphate kinase; ddA, ‘,’ – didésoxyadénosine; ddI, didanosine; DP, diphosphate; dT, stavudine; FTC, emtricitabine; gK, guanylate kinase; MP, monophosphate; PMPA, ténofovir PMPA DP est un analogue triphosphate; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; TP, triphosphate; ZDV, zidovudine; TC, lamivudine; «NDPK», nucléoside diphosphate kinase; ‘NT,’ nucleotidaseFigure View largeTélécharger diapo étapes de phosphorylation enzymatique séquentielle induite par les cellules hôtes requises pour l’activation des inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléotidiques et nucléosidiques analogues NRTI à la fraction triphosphate ABV, abacavir; AMPD, l’adénosine monophosphate désaminase; L’AMPK, l’adénosine monophosphate kinase adénylate kinase; APT, l’adénosine phosphotransférase; CBV, carbovir; dCK, désoxycytidine kinase; dCMPK, désoxycytidine monophosphate kinase; ddA, ‘,’ – didésoxyadénosine; ddI, didanosine; DP, diphosphate; dT, stavudine; FTC, emtricitabine; gK, guanylate kinase; MP, monophosphate; PMPA, ténofovir PMPA DP est un analogue triphosphate; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; TP, triphosphate; ZDV, zidovudine; TC, lamivudine; «NDPK», nucléoside diphosphate kinase; NT, nucléotidase La plupart des manifestations cliniques des toxicités NRTI ressemblent à des maladies mitochondriales, et les preuves histologiques démontrent une déplétion mitochondriale et / ou mtDNA anormale dans les tissus affectés [,, -] Des études montrent que les triphosphates NRTI inhibent compétitivement l’ADNm polymérase γ in vitro Ceci, à son tour, peut diminuer le nombre de protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale, inhiber la respiration aérobie, induire un stress oxydatif, augmenter la mutation de l’ADN mitochondrial et entraîner une défaillance mitochondriale et / ou tissulaire Ce mécanisme de toxicité est un problème de sélectivité / spécificité maladie d’alzheimer. et, par conséquent, la toxicité dépendra fortement de la dose et de la concentration du médicament, comme le montre la figure. En conséquence, l’élévation des concentrations de triphosphates NRTI aura un impact significatif sur la toxicité mitochondriale des INTI. le facteur le plus influent pour la génération accrue de la concentration intracellulaire de phosphate NRTI s, bien que cela a été élucidé in vitro Cellules traitées avec phytohémagglutinine ou granulocyte-macrophage facteur de stimulation des colonies GM-CSF généré – à des concentrations plus élevées de triphosphate de zalcitabine, lamivudine, stavudine, zidovudine et didanosine ‘,’ – didésoxyadénosine triphosphate L’activation cellulaire élevée entraîne une synthèse élevée des acides nucléiques et une régulation à la hausse des kinases phosphorylant les NRTI Il faut noter que la zalcitabine, la lamivudine et la didanosine sont plus actives virologiquement dans les cellules au repos que dans les cellules activées. , qui a été attribuée à un rapport plus favorable de triphosphate NRTI au nucléoside triphosphate endogène par exemple, lamivudine triphosphate au ratio de «désoxycytidine-triphosphate dans les cellules au repos Néanmoins, les concentrations réelles de lamivudine, zalcitabine, et ‘,’ – les didésoxyadénosines triphosphates étaient plus nombreuses dans les cellules activées que dans les cellules au repos On ne sait pas si Le même rapport cellules cytoplasmiques entières est aussi pertinent pour les toxicités NRTI dans le compartiment mitochondrial que pour les effets antiviraux dans le compartiment cytoplasmique / nucléaire. On a émis l’hypothèse d’une incidence plus élevée de pancréatite et de neuropathie périphérique chez les patients recevant l’hydroxyurée, un inhibiteur de la ribonucléotide réductase. causée par une diminution des pools de désoxynucléotides endogènes dans le cytoplasme et, par conséquent, un ratio favorisant les triphosphates NRTI, en particulier didanosine ‘,’ – didésoxyadénosine triphosphate Cependant, une étude chez les patients traités avec hydroxyurée ne pouvait pas détecter de changements dans les pools de désoxynucléotides endogènes, y compris désoxyadénosine triphosphate. L’hydroxyurée pourrait également réguler à la hausse les voies de récupération de la phosphorylation des nucléosides et bloquer les cellules de la phase GS, ce qui pourrait augmenter la production de phosphates NRTI et expliquer une augmentation de la toxicité Ces multiples possibilités d’effets hydroxyurea rendent difficile Dans le compartiment mitochondrial, il existe des kinases qui phosphorylent potentiellement les NRTI, mais une protéine porteuse nucléotidique peut également transférer les nucléotides du cytoplasme dans la mitochondrie Ce transporteur de nucléotides a une plus forte affinité pour de nombreux INTI. Comme illustration possible de l’activité de ce vecteur, une étude in vitro avec la zidovudine n’a pas pu générer de toxicité mitochondriale lors de l’exposition des mitochondries isolées à la zidovudine. Au lieu de cela, la zidovudine était extrêmement toxique pour les mitochondries dans les cellules entières activées, comparée aux cellules entières au repos, ce qui peut indiquer un important transfert de phosphate NRTI dans les mitochondries pour déclencher la toxicité

In Vivo Versus in Vitro NRTI Triphosphate Concentrations et Toxicité

Jusqu’à présent, seule une étude a porté sur une relation possible entre les concentrations de phosphate NRTI chez les patients et la toxicité NRTI: des concentrations de phosphate de zidovudine plus élevées mono-, di- et tri-in ont été associées à une réduction des taux d’hémoglobine ont été trouvés avec des concentrations plasmatiques de zidovudine Tableau compare les données pharmacologiques typiques NRTI triphosphate mesurées dans les PBMC du patient, ainsi que les concentrations de triphosphate NRTI qui inhibent in vitro les concentrations intracellulaires de ‘,’ – didésoxyadénosine, emtricitabine, lamivudine et stavudine les triphosphates atteignent des niveaux proches de l’affinité de liaison in vitro pour la polymerase y Le tableau montre également l’indice thérapeutique in vitro de chaque NRTI; Un faible nombre indique un indice thérapeutique étroit Les valeurs de la lamivudine doivent être examinées à la lumière de la fonction exonucléase de la polymérase γ La lamivudine monophosphate est excisée plus rapidement que la zalcitabine monophosphate, ce qui réduit vraisemblablement la toxicité de la lamivudine par rapport à celle de la zalcitabine Les autres INTI sont excisés à des taux entre ceux de ces agents

Tableau View largeTélécharger la diapositive Données pharmacologiques relatives à l’inhibiteur nucléotidique et nucléosidique de la transcriptase inverse de la transcriptase inverse NRT triphosphates TP chez les patients et in vitro et la relation à la toxicitéTable View largeTélécharger les données pharmacologiques cellulaires pour inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse NRTI triphosphates TPs dans En général, la zidovudine, la didanosine, la stavudine et la zalcitabine ont toutes subi des déséquilibres de dose pendant le développement jusqu’à environ la moitié de la dose actuelle, car la probabilité de toxicité était trop élevée, principalement la cytopénie et la myopathie. étaient associées à la zidovudine, et la pancréatite et la neuropathie périphérique étaient associées à la didanosine, à la stavudine et à la zalcitabine [, -] Cette étroite marge d’exposition au médicament augmentant le risque de toxicité clinique est indicative d’un index thérapeutique faible. semble h La zidovudine peut exercer une activité sur les processus cellulaires et mitochondriaux autres que l’inhibition de la polymérase γ, comme l’inhibition de l’adénylate kinase, l’altération du translocateur mitochondrial de l’ADP-ATP, et découplage de la chaîne de transport des électrons Les événements biochimiques exacts qui provoquent des toxicités cliniques ne sont pas bien compris et des questions pharmacologiques spécifiques demeurent: Les concentrations de mono- ou diphosphates de NRTI sont-elles importantes Changements dans les pools de nucléotides endogènes dans le cytoplasme dans les mitochondries contribuent à la toxicité Comment les phosphates NRTI apparaissent et disparaissent dans les compartiments cellulaires cytoplasmiques versus mitochondriaux Pourquoi différents tissus ont-ils des profils de toxicité NRTI différents?

Niveaux intracellulaires de phosphate NRTI et toxicité clinique chez les femmes

Dans de petites études descriptives de la phosphorylation des NRTI, une caractéristique qui est corrélée avec des concentrations intracellulaires plus élevées de PBMC est le sexe féminin. Une étude a trouvé des concentrations médianes de lamivudine triphosphate et de zidovudine triphosphate respectivement – et – plus élevées dans un groupe de femmes infectées par le VIH. dans un groupe d’hommes qui ont initié la zidovudine, la lamivudine et l’indinavir P & lt; , bien que les concentrations plasmatiques de zidovudine ou de lamivudine ne diffèrent pas selon le sexe Une deuxième étude a rapporté des taux moyens de phosphate de zidovudine supérieurs à ceux d’un groupe d’hommes P =, et un autre rapport a décrit le carbovir triphosphate Le triphosphate actif pour les niveaux d’abacavir chez une femme célibataire était plus élevé que celui d’un groupe d’hommes Ces données fournissent un aperçu pharmacologique cohérent avec les études épidémiologiques qui ont montré une lipodystrophie plus forte pendant la bithérapie avec les INTI, des taux d’acidose lactique et de pancréatite disproportionnés, et des réponses antivirales plus fortes aux INTI chez les femmes que chez les hommes, respectivement [, -,] D’intérêt, les femmes atteintes de cancer ont connu des toxicités plus graves avec l’utilisation de l’analogue nucléosidique anticancéreux fluorouracile. hommes, après ajustement pour étude, dose, taille corporelle et âge P & lt; Fluorouracile nécessite une activation cellulaire pour l’activité biologique, en utilisant des étapes similaires à celles de la zidovudine et la stavudine

Niveaux intracellulaires de phosphate NRTI chez les patients atteints d’une infection à VIH avancée

La présence et la sévérité de la maladie VIH sont corrélées avec des concentrations plus élevées de phosphates NRTI intracellulaires dans les PBMC Parmi les personnes ayant reçu la zidovudine en monothérapie, les concentrations les plus faibles en mono-, di- et tri-phosphate de zidovudine intracellulaire étaient volontaires sains, suivis par des concentrations plus élevées et plus élevées chez les patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD de & gt; et & lt; Une petite étude a également trouvé des concentrations élevées de monophosphate de zidovudine chez les patients ayant un faible nombre de cellules CD, bien que les taux de zidovudine triphosphate étaient plus faibles. Une relation entre la sévérité de la maladie VIH et la phosphorylation des NRTI Chez les patients naïfs d’ARV débutant un traitement par la zidovudine, la lamivudine et l’indinavir, les taux de zidovudine triphosphate étaient plus élevés au début de la semaine chez les patients un nombre de cellules CD de & lt; Cependant, après une année de traitement, les taux de zidovudine triphosphate chez les patients atteints d’une maladie avancée ont été réduits à la plage de concentration observée chez les patients présentant une maladie bénigne Dans une autre zidovudine en monothérapie, les concentrations les plus élevées de phosphate de zidovudine ont été observées le jour du traitement; Ces données suggèrent que la présence de l’infection par le VIH et le statut avancé de la maladie à VIH sont associés à des concentrations plus élevées de phosphate de NRTI, en particulier juste après le début du traitement, ce qui donne une vision pharmacologique cohérente avec le facteur de risque de maladie avancé pour la toxicité NRTI Par exemple, un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm était le prédicteur le plus fort de la lipoatrophie chez les sujets traités par INTI dans la cohorte HOPS de l’étude sur le VIH externe La neuropathie périphérique associée aux INTI est ~ plus fréquente chez les personnes ayant un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm que chez les personnes ayant un nombre de cellules CD plus élevé Le risque de neuropathie dans la cohorte HOPS était plus élevé chez les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm pendant les premiers mois après le début du traitement par INTI, mais il a ensuite diminué avec le temps. Cette constatation est similaire aux concentrations initiales de phosphate de NRTI initialement élevées et diminuées décrites chez les patients atteints de Lichtenstein et al, données non publiées. études décrites ci-dessus, les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; Des chercheurs ont émis l’hypothèse que la séquence génétique de l’enzyme polymérase γ peut varier entre les individus, entraînant une affinité accrue ou diminuée pour les triphosphates NRTI. Variantes de séquence spécifiques du gène mtDNA polymérase γ obtenues chez des patients avec Les chercheurs n’ont trouvé aucune corrélation entre les variations de la séquence du gène de l’ADN polymérase γ et ces toxicités associées aux INTI. Au lieu de cela, on a constaté que les faibles numérations cellulaires CD étaient prédictives de la neuropathie.

Relation entre l’activation cellulaire et la phosphorylation des INTI chez les patients

Tout comme l’activation cellulaire augmente la phosphorylation NRTI in vitro, un état d’activation cellulaire élevé chez les patients atteints d’une maladie avancée peut être un mécanisme biologique pour une augmentation de la phosphorylation NRTI in vivo et une infection par le VIH associée à des concentrations élevées de marqueurs d’activation cellulaire et cellulaire. comme les cytokines et molécules sériques pro-inflammatoires, l’IFN, le TNF et le récepteur soluble du TNF sTNFrII et les marqueurs d’activation lymphocytaire tels que les cellules CD et HLA-DR Par exemple, comparés aux volontaires sains, les taux de TNF et sTNFrII étaient -pli plus élevé chez les patients atteints d’infection par le CDC de classe A et B CDC et – plus élevé chez les patients atteints d’infection par le CDC de classe C VIH Comme décrit dans la section précédente, ces résultats sont similaires aux taux apparents de Phosphorylation NRTI dans les mêmes groupes de patients En outre, le traitement de la maladie avancée est connu pour réduire de manière significative la concentration des marqueurs d’activation cellulaire; cette constatation correspond également à la réduction du taux intracellulaire de phosphate NRTI observée chez les patients présentant une maladie avancée après contrôle de la maladie . Ceci indique une relation possible entre l’activation cellulaire pro-inflammatoire et la pharmacologie et la toxicité intracellulaire des INTI. Une étude clinique a évalué les niveaux totaux de phosphate de zidovudine dans les PBMC des patients initialement traités par la zidovudine seule suivie de la cytokine GM-CSF plus zidovudine GM-CSF est connu pour augmenter l’activation cellulaire chez les patients, comme le montre une augmentation de l’expression de HLA-DR sur les monocytes Une tendance générale vers des concentrations plus élevées de phosphate de zidovudine a été observée lors du traitement combiné GM-CSF-zidovudine dans toute la cohorte P =, et des doses plus élevées de GM-CSF ont entraîné des taux plus élevés de zidovudine. ] Tableau présente les relations entre l’activation cellulaire pro-inflammatoire, les concentrations de NRTI triphosphate, un Les facteurs de risque de toxicité NRTI épidémiologiques identifiés dans le tableau: sexe féminin, race blanche, âge, co-infection hépatite B et C, numération cellulaire CD nadir et inhibiteurs de la protéase concomitants. Pour des considérations supplémentaires, dans les modèles animaux, la toxicité NRTI ne peut pas être En phase d’études avec la fialuridine – un analogue nucléosidique du virus de l’hépatite B expérimental qui a été stoppé de façon urgente pendant la phase de développement en raison du décès ou de la transplantation hépatique du patient – analyse des échantillons de biopsie hépatique obtenus. avant l’initiation du traitement ont montré des scores d’inflammation plus élevés pour les patients qui sont morts ou ont subi une transplantation du foie que pour les patients qui ont évité une toxicité grave de la fialuridine

Table View largeTélécharger slideAssociations entre les facteurs de risque identifiés épidémiologiquement pour les inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques de la transcriptase inverse, la toxicité NRTI, la pro-inflammation / activation cellulaire et les taux élevés de triphosphate TPN NRTable Voir grandTélécharger la lameAssociations entre les facteurs de risque identifiés épidémiologiquement pour les analogues nucléotidiques et nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase Toxicité NRTI, activation inflammatoire / activation cellulaire et taux élevés de triphosphate de NRTIConséquant avec la possibilité que la maladie avancée du VIH et l’activation cellulaire correspondante augmentent les concentrations de triphosphate NRTI et augmentent ainsi la toxicité, l’inflammation peut également causer des dommages biologiques. Par exemple, les patients infectés par le VIH et naïfs d’ARV présentent déjà des signes d’appauvrissement de l’ADN mitochondrial dans les PBMC, par rapport aux volontaires sains, et, par conséquent, l’épuisement de l’ADNmt induit par les INTI pourrait ajouter La déplétion préexistante de l’ADNmt En outre, l’inflammation associée à l’infection par le VIH elle-même peut nuire aux tissus environnants, ce qui se produit dans les neuropathies périphériques associées au VIH. Conformément à cette constatation, la neuropathie périphérique associée au VIH survient le plus fréquemment dans les derniers stades de l’infection par le VIH. Les patients ayant des antécédents de neuropathie non médicamenteuse présentent un risque accru de neuropathie associée aux INTI étudier comment l’inflammation et les cytokines affectent la pharmacologie et la toxicité cellulaire NRTI Une voie d’étude devrait comprendre la détermination de la façon dont certaines cytokines activent certains tissus et comment cela peut stimuler des taux élevés de phosphorylation de NRTI dans ce type de tissu ou de cellule. Toxicités NRTI Par exemple, les patients avec La lipoatrophie associée à l’ART et / ou la lipodystrophie expriment plus d’ARNm de TNF dans la graisse sous-cutanée et affichent des taux sériques plus élevés de sTNFrII et de TNF que les témoins [,,,] TNF exerce une activité sur les graisses. Phosphorylation des NRTI et / ou susceptibilité à la toxicité des NRTI dans les cellules graisseuses et les tissus

Considérations spéciales pour l’activation cellulaire des INTI avec un traitement concomitant contre le virus de l’hépatite C

Au milieu, des études évaluaient l’utilisation de l’IFN cytokinique pro-inflammatoire en association avec des INTI pour traiter l’infection VIH. Des toxicités NRTI accrues ont été observées. Une étude randomisée de IFN-α avec ou sans zalcitabine-zidovudine a démontré significativement plus de neuropathies périphériques P = et cytopénies P = dans le bras IFN-α combiné que dans le bras zidovudine-zalcitabine seule Dans une étude de phase de didanosine seule suivie d’IFN-α-didanosine, une pancréatite clinique excessive ou des élévations de l’amylase / lipase sérique ont été observées au cours de l’IFN- Les préoccupations actuelles concernant les interactions médicamenteuses entre l’IFN-ribavirine et les ARV sont axées sur les interactions intracellulaires entre la ribavirine et les INTI, car des études in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses entre la ribavirine et les INTI étaient associées à une incidence de pancréatite. La ribavirine a amélioré la conversion de la didanosine en dithio- adénosine-triphosphate active . Des études in vitro sur la ribavirine Cliniquement, le risque d’acidose lactique et / ou de pancréatite était en% chez les patients co-infectés par le VIH / virus de l’hépatite C et cotreated avec ART plus IFN-ribavirine, et la toxicité de la zidovudine et de la stavudine. le risque était significativement plus élevé chez les receveurs de didanosine que chez les patients ayant reçu d’autres INTI; P = Cependant, les effets individuels de la ribavirine versus ceux de l’IFN sur le risque accru de toxicité à la didanosine ne sont pas séparables. Un nombre accru de cas d’hyperlactatémie a été rapporté chez les patients traités par stavudine associée à l’IFN-ribavirine. base d’une ribavirine in vitro Cela soulève des inquiétudes quant à l’interaction pharmacologique possible entre l’IFN et la stavudine. Une petite étude des concentrations intracellulaires de stavudine triphosphate chez les patients avant et après l’instauration du traitement par IFN-ribavirine n’a révélé aucun changement statistique des concentrations maximales médianes après l’initiation de traitement, par rapport aux concentrations initiales, bien que la gamme des concentrations maximales ait augmenté d’une médiane et d’une plage de – fmol par PBMC au départ à une médiane et une plage de – fmol par PBMC au mois . nécessaire pour étudier les interactions intracellulaires entre les phosphates NRTI et la ribavirine, et ces études devraient également étudier les effets de la cytokine IFN pro-inflammatoire

Conclusions et implications cliniques

Tout d’abord, cette revue souligne le besoin pressant de plus de recherche dans le domaine de la pharmacologie NRTI cellulaire en ce qui concerne la toxicité NRTI, parce que ces effets indésirables affectent sévèrement de nombreux patients L’activité de recherche peut être stimulée par de nouvelles méthodes de spectrométrie de masse. Concentrations de phosphate NRTI chez les patients Bien que les PBMC soient actuellement les seuls spécimens biologiques dans lesquels les concentrations de phosphate NRTI peuvent raisonnablement être mesurées, cela ne devrait pas décourager la recherche car les toxicités NRTI se produisent probablement au niveau mitochondrial dans les tissus des nerfs, foie, graisse, pancréas, etc. Les données de cette revue étaient basées sur la mesure des niveaux de phosphate NRTI dans les PBMC, et des pistes de recherche possibles ont été identifiées sur la base de ces données. Deuxièmement, les observations dans cette revue soulignent des questions de recherche spécifiques qui méritent une haute priorité. les implications cliniques sont importantes Par exemple, la stratégie de postponi L’administration de TAR aux patients naïfs aussi longtemps que possible pour éviter les toxicités – comme le recommandent les lignes directrices nationales actuelles – peut en fait prédisposer ces patients à un état d’activation biologique élevé pour augmenter la toxicité des INTI . Les études d’interactions médicamenteuses impliquant des traitements contre le VIH et l’hépatite C devraient également déterminer si l’IFN augmente la phosphorylation des NRTI chez les patients. Des études sont nécessaires pour déterminer si les taux de triphosphates NRTI sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Les NRTI peuvent être largement distribués aux pays en développement, ces mêmes questions peuvent devenir plus importantes, car les femmes constituent la majorité de la population infectée par le VIH en Afrique subsaharienne, et ARTs serait vraisemblablement rationné pour pat En fin de compte, pour assurer l’utilisation la plus sûre, la plus éclairée et la plus rationnelle des INTI chez les patients, des études supplémentaires sur la pharmacologie des INTI cellulaires seront nécessaires.

Remerciements

Nous remercions le Dr Carlos Catalano et le Dr Dorie Hoody pour leurs discussions utiles